ペサハ・ベンソン著 • 2026年6月3日

エルサレム、2026年6月3日（TPS-IL）– イスラエル主導の研究者らが、多くのがんが標準的なホルモン療法に反応しなくなる理由を説明する可能性のある、これまで過小評価されていたメカニズムを特定し、将来の治療戦略のためのより明確な標的を提供しました。

全米がん登録機関（GLOBOCAN）などの国際的ながん登録機関の推定によると、前立腺がんは世界で最も一般的に診断される男性のがんの一つであり、年間約140万人の新規症例が世界中で記録されています。通常、男性ホルモン（テストステロンなど）をホルモン療法によって減少または遮断することで治療され、病期や進行度に応じて手術、放射線療法、化学療法と組み合わされることがよくあります。

ワイツマン科学研究所のヨセフ・ヤーデン教授が率いるこの研究は、遺伝子融合として知られる遺伝子変異、つまり2つの別々の遺伝子が異常に結合して単一のハイブリッド遺伝子を形成する突然変異に焦点を当てています。この変異は約半数の前立腺がん症例で見られます。約20年前から知られていましたが、治療抵抗性におけるその役割はこれまで不明でした。

前立腺がんは通常、成長のためにアンドロゲンに依存しています。アンドロゲンは、男性の特徴や生殖機能を調節するホルモンのグループであり、最も注目すべきはテストステロンです。このため、標準治療はしばしばアンドロゲン活性を低下または遮断することを目的としています。このアプローチは当初は効果的である可能性がありますが、多くの腫瘍は最終的に適応し、継続的な治療にもかかわらず再び成長し始めます。

査読付きのEMBO Molecular Medicine誌に掲載されたこの研究では、遺伝子融合を持つ腫瘍は、体内の主要なストレスホルモンであるコルチゾールによって駆動される代替生存経路を活性化することによって、男性ホルモンへの依存を回避できることがわかりました。

健康な細胞では、アンドロゲン活性は通常コルチゾール受容体シグナル伝達を抑制します。しかし、研究者らは、治療によってアンドロゲンレベルが低下すると、この抑制が解除されることを発見しました。遺伝子融合を持つ腫瘍では、変異した遺伝子によって生成されるタンパク質がコルチゾール受容体に結合し、がんを促進する遺伝子を活性化し、腫瘍が生物学的成長経路を切り替えることを効果的に可能にします。

研究者らは、遺伝子融合と治療抵抗性の間に明確な分子的な関連性が示されたのはこれが初めてであり、かなりの割合の症例が最終的にホルモン療法に反応しなくなる理由を説明するのに役立つと述べています。

この発見は、このサブセットの腫瘍では、アンドロゲンシグナル伝達を遮断するだけでは不十分である可能性を示唆しています。がん細胞はコルチゾール駆動型の生存経路に移行できるからです。これは、標準的なホルモン療法と併せて遮断できる可能性のある特定の分子標的を特定します。

マウスモデルの結果

これをテストするために、研究者らはヒト前立腺がんのマウスモデルを使用し、アンドロゲンシグナル伝達とコルチゾール受容体活性の両方を遮断する併用療法を調べました。この併用アプローチは、時間の経過とともに腫瘍の成長を抑制し、動物の生存期間を延長しました。これは、臨床評価に値する将来の治療戦略の可能性を示唆しています。

この発見はまた、進行した前立腺がんにおけるステロイド系薬剤の使用に関する臨床的な考慮事項も提起しています。ステロイドは治療に一般的に使用されていますが、この研究は、遺伝子融合を持つ患者においてコルチゾール受容体シグナル伝達を活性化する可能性があり、治療効果を妨げる可能性があることを示唆しています。

「これらの患者にステロイドを投与する際には注意が必要です。ステロイドはコルチゾール受容体を活性化し、がんを助長する可能性があるからです」とヤーデン氏は述べています。

この発見は、特に遺伝子融合を持つ患者にとって、治療戦略の潜在的な転換を示唆しています。将来のアプローチでは、アンドロゲン抑制にのみ依存するのではなく、標準的なホルモン療法と、この回避メカニズムを防ぐためにコルチゾール受容体シグナル伝達を阻害する薬剤を組み合わせることが考えられます。

遺伝子融合は約半数の前立腺がん症例に存在するため、研究者らは、患者は最終的にスクリーニングを受けて、この形態の治療抵抗性を発症するリスクが最も高い個人を特定できるようになり、より個別化されたケアへの道が開かれる可能性があると示唆しています。

研究者らはまた、コルチゾール受容体遮断薬はすでに存在し、前立腺がん治療のために再利用される可能性があると指摘しています。

「私たちのマウスでの研究で有望な結果を示したコルチゾール受容体を遮断する薬剤は、先月FDAによって卵巣がん患者の治療薬として承認されました。この成功が前立腺がんでも再現されることを願っています」とヤーデン氏は述べています。