TPS-IL • 2026年5月19日
エルサレム、2026年5月19日（TPS-IL）– ハンチントン病などの神経変性疾患の兆候とされるタンパク質の塊は、実際には脳細胞がストレスを生き延びるのを助ける組み込みの防御システムである可能性があり、将来の治療法に新たな道を開くかもしれないとイスラエルの科学者たちは述べている。
エルサレム・ヘブライ大学の研究者たちは、封入体として知られるこれらの構造が、主にニューロンを死滅させる原因となる毒性の副産物であるという、数十年にわたる科学的仮説に異議を唱えている。
科学者たちは、遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性の神経変性疾患であるハンチントン病に焦点を当てた。この変異は、脳内の神経細胞の段階的な崩壊につながる。この病気は運動、認知、行動に影響を与え、現在治療法はない。治療は症状の管理と生活の質の向上に焦点を当てている。
主任研究者のエラン・メショラー教授は、イスラエル通信社に対し、タンパク質の塊は、有害なタンパク質が細胞の他の部分を損傷する前に隔離する、一種の生物学的な「検疫」システムとして機能する可能性があると語った。
「この分野の一般的な見解は、これらのタンパク質の塊と戦う必要があるということでした」とメショラー氏はTPS-ILに語った。「もしそれらを排除できれば、病気自体と戦うことができるという仮説でした。しかし、私たちは、少なくとも短期的には、それらが実際に細胞の死を防いでいることを示しました。」
この発見は、将来の創薬に影響を与える可能性がある。
神経変性疾患における多くの実験的治療法は、脳からタンパク質の凝集体を除去することに焦点を当ててきた。しかしメショラー氏は、これらの構造が実際に保護的なものである場合、それらを排除することは脳自身の防御機構を妨げる可能性があると述べている。
長年、ハンチントン病やアルツハイマー病、パーキンソン病などの類似疾患における目に見えるタンパク質の凝集体は、細胞の崩壊と毒性の証拠として広く見なされてきた。
タンパク質の塊の役割を調査するために、メショラー氏の大学院生であるワラア・オウワイスは、患者由来の幹細胞を使用したヒト細胞モデルを開発した。このシステムにより、遺伝的に同一の「姉妹」ニューロンを並べて培養することができ、一部の細胞はタンパク質の塊を発達させ、他の細胞はそうしなかった。
その後、研究者たちは、神経変性疾患に関連する圧力に似せるように設計されたストレス条件に細胞をさらした。結果は生存率の著しい違いを示した。
タンパク質の塊を形成しなかったニューロンは著しく高い割合で死亡したが、塊を含む細胞はストレス下でより回復力があることが証明された。
メショラー氏によると、この発見は、塊が有害な誤って折りたたまれたタンパク質を閉じ込められた構造内に閉じ込めることで、細胞全体への拡散を防ぎ、ニューロンを保護するのに役立つ可能性を示唆している。
研究者たちはまた、ATF3というタンパク質がこのプロセスの中心的な調節因子であることを特定した。
ATF3が除去されると、細胞は保護的な塊を形成する能力を失い、ストレスに対してより脆弱になった。この研究では、ATF3がタンパク質が損傷したり不安定になったりしたときに活性化される自然な修復システムである細胞の「折りたたまれていないタンパク質応答」に関連する遺伝子を直接活性化することがわかった。
この発見は、神経変性疾患の治療方法を大きく変える可能性がある。タンパク質の塊の除去を試みるのではなく、将来の治療法は、ATF3シグナル伝達やストレス応答経路を含む、脳の自然な防御システムを強化または微調整することを目指すかもしれない。
さらに、凝集体の除去だけでなく、ニューロンの生存メカニズムを強化することに焦点を当てることで、この研究は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの複数の疾患にわたる創薬、バイオマーカー研究、および治療戦略を再構築する可能性もある。
メショラー氏は、製薬大手TEVAとの協力により、ATF3の治療的可能性を開発したいと考えていると述べた。
「将来の治療法は、そこに至るまでには数年かかるかもしれませんが、細胞がストレスに対処し、生存を維持するのを助けるATF3のような経路を強化することに焦点を当てるかもしれません」と彼は述べた。
この研究は、査読付きジャーナル『Cell Death & Differentiation』に掲載された。
