イスラエルとドイツの科学者らは、がんを抑制する重要なタンパク質の喪失が細胞のDNAに損傷を与える、これまで知られていなかったメカニズムを特定し、腫瘍の発生メカニズムに新たな光を当てる可能性がある。

p53として知られるこのタンパク質は、がんに対する体内の最も重要な防御機構の一つである。TP53遺伝子によって生成され、品質管理システムとして機能し、細胞内の深刻な問題を検出し、損傷した細胞の増殖を防ぐ。

この研究により、p53は細胞がDNAを複製するために必要な構成要素を過剰に消費しないようにする、もう一つの役割も担っていることが明らかになった。p53が失われたり欠陥があったりすると、細胞は異常に大量のRNAを生成し、これらの共有構成要素をより多く消費し、DNA複製に利用できるものが少なくなる。

この不足はDNA損傷や染色体不安定性を引き起こし、腫瘍の発生に寄与する可能性がある。

この研究は、ヘブライ大学の博士課程学生ウィサム・ザアトラ氏とバトシェバ・ケレム教授が、ドイツがん研究センターおよびハイデルベルク大学の博士課程学生ジョージ・フィリポス氏とアウレリー・エルンスト教授との共同研究で主導した。

RNAとDNAはどちらもヌクレオチドと呼ばれる基本的な単位から作られている。研究者らは、p53が失われたり欠陥があったりすると、その結果生じるRNA生成の増加がヌクレオチドをより多く消費し、DNAのコピーに利用できるものが少なくなることを発見した。

この不足は「複製ストレス」として知られ、DNAの切断、染色体末端の損傷、そしてマイクロ核（不適切に配置されたり損傷したりした遺伝物質を含む小さな構造）の形成につながる可能性がある。重篤な場合、この不安定性は「クロモスリプシス」につながる可能性があり、染色体が粉砕され不正確に再構築される現象で、多くの癌で見られる。

より広範ながんとの関連

研究者らは、TP53遺伝子の片方のコピーに有害な変化があるために癌を発症するリスクが大幅に高まる稀な遺伝性疾患であるリー・フラウメニ症候群の患者の細胞を研究した。また、乳房細胞を含む他のヒト細胞型も調べ、同じ根本的なメカニズムを発見した。31種類のがんにおける数千のがん検体の分析により、p53が損傷または欠損している腫瘍は、異常に高いRNAレベルを持つ傾向があることが示され、p53の喪失、過剰なRNA生成、およびDNA複製の問題との関連が強化された。

さらなる実験では、細胞のDNA構成要素の供給を回復させたり、過剰なRNA生成を減らしたりすることで、複製ストレスとDNA損傷が緩和された。これらの発見は、この不均衡が単に損傷と同時に起こるのではなく、積極的に損傷に寄与していることを示唆している。

研究者らは、この発見は将来的にはp53が損傷または欠損している癌の治療のための新しいアプローチに役立つ可能性があり、過剰なRNA生成を標的とすることが考えられると述べた。しかし、この発見はまだ癌治療法を表すものではなく、現時点ではこの研究から生まれた治療法はないと強調した。

この研究は査読付き学術誌『Molecular Cell』に掲載された。